本年首个诺贝尔奖公布,让细胞缺氧来治疗癌症

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当人们理解了生物体感知氧气和调控的通路,就能通过控制其中的变量辅助治疗。

北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分,诺贝尔委员会公布了今年的诺比尔生理学或医学奖得主,奖项颁发给来自美、英的三位科学家,以表彰他们对于细胞是怎么感知并适应氧气变化的发现。他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的 William G. Kaelin, Jr.,牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的 Peter J. Ratcliffe,以及美国约翰霍普金斯大学医学院的 Gregg L. Semenza。他们将平分 900 瑞典克朗(约合人民币 647 万元)的奖金。

2019 年诺比尔生理学或医学奖得主|诺奖官网

早在 2016 年,这三位科学奖就凭借发现了「人与动物对氧气含量的细胞感知机制」,获得了素有「诺奖风向标」之称的拉斯克医学奖的基础科学研究奖项。

氧气对于生物体来说无疑是重要的,但对于生物体细胞是如何适应氧气高低的,人们却所知甚少。而刚刚获奖的三位科学奖,发现了一种关键的因子,从而帮助人们更了解生物体应对氧气变化的机制,最终有望为贫血、心血管疾病和肿瘤等多种疾病开辟新的临床治疗途径。

氧气调控的通路

氧气过高,人会中毒;而当氧气过低,人又将窒息而死。但生物体内却有精妙的机制来控制氧气的平衡,比如说,当检测到环境氧气过低,机体便会促进红细胞的生成,保证氧气的供应。学界对机体感应氧气和调控的研究开始于 EPO(促红细胞生成素)。当人处于低氧环境下,肾脏就会分泌 EPO 刺激骨髓生成新的红细胞。

那又是什么促使机体分泌 EPO?上世纪 90 年代初,Semenza 和 Ratcliffe 两位教授就着手研究这个问题。他们发现,如果将 HIF 的 DNA 片段安插在其他基因附近,这些基因在低氧环境下也能具备平衡氧含量的能力。后经发现,这个片段在细胞内调控了一种叫做 HIF-1(缺氧诱导分子)的蛋白质,这种蛋白质由 HIF-1α 和 HIF-1β 组成。他们发现,除了 EPO,HIF-1 在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。

机体感应氧气和调控示意图|诺奖官网

但 HIF-1 只有在低氧环境下才激活其他基因,转到富氧环境下又会被破坏。90 年代,Kaelin 教授正在研究名为希佩尔-林道综合征(VHL disease)的癌症综合征,他在 VHL 肿瘤里发现了较多的 VEGF(能促进血管生成)基因和 EPO。这种肿瘤通常会有很多异常形成的新生血管。1999 年后,他和 Ratcliffe 教授以及更多研究人员证明,VHL 蛋白会结合 HIF-1α,并指导后者降解。而后又发现 VHL 和 HIF-1α 的结合区域有一个脯氨酸,如果移除它,HIF-1α 在富氧状态下也不会被降解。也就是说,脯氨酸是 HIF-1α 进行调控的关键。

为治疗提供新思路

这项研究成果除了描述了一个生理过程,还能帮助生物体更适应地球上不同海拔的栖居地,更关键的,它还能为医学研究人员提供一条新的思路。当人们理解了生物体感知氧气和调控的通路,就能通过控制其中的变量辅助治疗。

比如说,VHL 综合征典型的由不适当的新血管组成,那人们可以研究如果通过降解 HIF-1α 来关闭生成红细胞和新血管的「开关」。既然能关闭,也能打开,如果能调控这条通路,人们也能促进红细胞和生成,并通过干扰 HIF-1α 来促进血管生成以治疗贫血和循环不畅。

西英格兰大学研究癌症生物学的 Alex Greenhough 博士表示,「三位科学家的研究对以血液供应受损为特征的疾病具有重大意义,这些疾病包括乳腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。」

另外,据《卫报》报道,这一发现已经产生了可能治疗贫血的药物。这种药物通过欺骗人的身体,让人误以为自己身处高海拔继而生成更多携氧红细胞。诺贝尔奖委员会则表示,实验室和制药公司正在努力开发药物,这些药物可以激活或阻断用于治疗疾病的氧气感应机制。

Ratcliffe 教授|诺奖官推截图

基于这项发现的研究正在紧锣密鼓,而科学家似乎也没打算停下他们的脚步。Ratcliffe 教授在得知自己获得诺奖时正在桌前忙着他的 EU Synergy Grant 研究基金申请。

获奖者生平简介:

Gregg L. Semenza 教授|harberler

Gregg L. Semenza,约翰霍普金斯大学教授,1956 年出生在著名的纽约,本科在哈佛大学学习遗传学,博士毕业后到约翰霍普金斯大学做博士后,之后成为了该校的教授。2008 年,Semenza 成为了美国国家科学院院士。主攻方向是儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学。Semenza 因 HIF-1 蛋白的发现而闻名,他的 Google Scholar 引用数接近 14 万。

Peter J. Ratcliffe 爵士|维基百科

Sir Peter J. Ratcliffe,英国牛津大学教授,生于 1954 年 5 月 14 日。Ratcliffe 先求学于剑桥大学,1978 年毕业后开始在牛津大学展开低氧方面研究。自 2004 年以来一直担任牛津大学 Nuffield 临床医学系主任。2014 年还因提供临床医学服务而获得英国年度荣誉骑士勋章。

William G. Kaelin 教授|WFLA

William G. Kaelin,美国癌症学家、哈佛医学院教授。生于 1957 年,1982 年在杜克大学读完了医学博士,博士毕业十年后就有了自己名下的实验室。如今,Kaelin 实验室主要研究方向为抑癌蛋白的功能,包括视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)、肿瘤抑制因子 pVHL 等,使用多种分子和细胞方法了解这些蛋白如何阻止肿瘤生长。这项研究工作的一个长期目标是为开发新的抗癌策略奠定基础。2010 年,Kaelin 成为了美国国家科学院院士。

题图来源:视觉中国

责任编辑:宋德胜

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